Simultaneous Prediction of Drug-Induced Pro-Arrhythmia and Inotropic Risk
임상 단계에서의 약물 Safety 서비스로 부정맥과 inotropic risk를 동시에 평가하도록 설계된 human primary cardiomyocyte-based assay 입니다.
Figure 1. 약물 유발 활동 전위의 변경은 세포 내 칼슘 역학의 수정을 초래하여 수축/이완 주기의 변화를 초래합니다. 따라서 수축성 분석에서 약물 유발 활동 전위 연장은 이완 연장으로 감지되는 반면 pro-arrhythmic EAD는 수축 후로 감지됩니다. CardioPRIME ™ 는 최근 알려진 인간 독성 프로파일을 가진 38 가지 약물을 사용하여 Pro-Arrhythmia와 Inotropic Risk 의 유효성을 검사하고 96 %의 예측성을 보고하였습니다. Nguyen et al (2017).
Detection of Pro-Arrhythmic Risk in Human Primary Cardiomyocytes
Figure 2. Human primary cardiomyocytes는 pro-arrhythmic drugs과 함께 배양할 때 aftercontractions를 나타냅니다. 성인 human cardiomyocytes에서 유도된 contractility transients 현상은 vesicle에서만 (검은색) 또는 0.02μM dofetilide (빨간색)가 있는 경우에 기록됩니다. 이후 aftercontractions 은 각 contraction transient 현상이 끝날 때 빨간색 라인으로 나타납니다. aftercontractions event의 예는 분홍색 타원으로 강조 표시됩니다.
Detection of Positive and Negative Inotropic Effects in Human Primary Cardiomyocytes
CardioPRIME™는 sarcomere shortening의 변화를 기록하여 drug-induced inotropic effects 를 감지합니다.
Figure 3. Human cardiac contractility 을 감소시키는 것으로 알려진 칼슘 채널 차단제 verapamil은 sarcomere shortening 의 진폭 감소를 유도한다. 반대로 human primary cardiomyocytes 는 contractility 을 증가시키는 것으로 알려진 약물에 노출될 때 예상되는 양성 inotropic 효과를 나타낸다. 이를 통해 CardioPRIME™ 검사는 약물 발견 초기 단계에서 양성 inotropic 를 확실하게 식별할 수 있습니다. 대조적으로, stem cell-derived cardiomyocytes 는 양성 inotropic 에 반응하여 수축의 진폭을 증가시키지 않습니다. 이는 intracellular calcium 이상 또는 excitation/contraction coupling 장애 때문일 수 있습니다.
CardioPRIME™ Assay Format
|
Number of Cells |
Number of Drug Concentrations |
Frequency (Hz) |
| Screening |
3 |
3 |
1 |
| Mechanistic Investigation |
5 |
4 |
1 |
자주하는 질문
Q. CardioPRIME™에서 약물 테스트에 소요되는 시간은 얼마입니까?
A. CardioPRIME™는 현재 IonOptix의 MultiCell 플랫폼에서 실행되는 세포 기반 분석입니다. 이 플랫폼의 평균 처리량은 약 10 일입니다
Q. 다른 공여자의 심근 세포에서 약물 효과를 테스트합니까?
A. AnaBios에서 수행 된 연구에 따르면 심장 질환의 영향을 받지 않는 심장 세포를 사용하는 경우 약물 효과의 공여자 간 변동성이 매우 낮습니다. 따라서 매우 빠르게 실험 가능합니다. 공여자 대 공여자 가변성의 가능성이 우려되는 경우, 다수 공여자로부터의 심근 세포의 사용과 관련된 연구를 수행하는 것이 가능합니다.
Q. CardioPRIME™의 감도와 선택성은 무엇입니까?
A. 이전에 CiPA 및 JiCSA에 의해 선택된 임상 결과가 알려진 38 개의 약물를 사용하여 CardioPRIME™를 광범위하게 검증하였으며, 이러한 연구를 바탕으로 96 %의 민감도와 100 %의 특이성을 보고했습니다 (Nguyen et al., 2017 참조).
Q. Cell-pacing frequency는 어떻게 제어됩니까?
A. CardioPRIME ™은 human primary cardiomyocytes 를 이용합니다. 이 세포들은 spontaneous contractions을 나타내지 않으며 외부 자극이 필요합니다. 셀은 필드 전극을 통해 1Hz로 pace가 조정됩니다.
AnaBios Human Cardiac Models
| Model |
parameter |
significance |
Con
(n) |
Exposure
(min) |
Freq
(Hz) |
Cell
or
Tissues
(n) |
Hearts
(n) |
Testing
Capacity:
(Compounds
/ month) |
| Cardiomyocytes |
Contractility |
Inotropic activity and arrhythmia risk |
4
(1-2) |
2.5-5 |
1 |
5 |
1 |
500-1000 |
| Ventricular
or atrial trabeculae |
Force of contraction |
Inotropic activity |
4 |
20-30 |
1 |
4 |
2 |
8 |
| Ventricular
trabeculae |
Action potential |
Arrhythmia risk |
3 (4) |
30 |
1 & 2 |
4 |
2 |
8 |
| Coronary rings |
Force of contraction |
Hypertensive & hypotensive activity |
4 |
15 |
NA |
4 |
2 |
8 |
| Sinoatrial node |
Spontaneous AP generation |
Chronotropic activity |
2 |
15-30 |
NA |
2 |
2 |
2 |
First in Human:
