02-3471-4100 info@chayon.co.kr
Select Page

Cardiac Efficacy & Safety 서비스

AnaBios는 Drug Discovery의 모든 단계에 Human Tissue Sample 및 Service를 제공합니다.

Adult Human Primary cardiomycytes vs iPSC- derived Cardiomycytes

전임상 단계에서의 약물개발은 제약산업에 중요한 과제를 제시합니다. 허용가능한 Risk/Benefit의 비율에 대한 사전임상 평가와 그에 따른 추가 임상 연구 가치가 있는 약물 후보 선정은 여전히 중요한 과제로 남아있습니다.  과거 데이터에 따르면 모든 임상후보군의 15% 미만이 규제 승인을 받는 것으로 나타났습니다. 일부 원인은 사전 임상연구에서 모델로 사용된 species와 인간의 근본적인 차이에 있습니다. 결과적으로 안전 또는 효능 문제로 종료된 약물 후보군의 75%가 동물 모델에서의 예측결과와 실제 임상에서의 결과가 일치하지 않은 것으로 나타났습니다.

Advantage of Adult Human Primary cardiomyocytes in Preclinical Phases: 

✓ 임상 결과 예측
✓ 종간 차이와 관련된 개발 위험 감소
✓ 건강 상태 또는 병리 상태에서의 약물 작용에 대한 연구
✓ 효력 및 투여 량의 신뢰성 평가

ico_chk01 Simultaneous Prediction of Drug-Induced Pro-Arrhythmia and Inotropic Risk

임상 단계에서의 약물 Safety 서비스로 부정맥과 inotropic risk를 동시에 평가하도록 설계된 human primary cardiomyocyte-based assay 입니다.

Figure 1. 약물 유발 활동 전위의 변경은 세포 내 칼슘 역학의 수정을 초래하여 수축/이완 주기의 변화를 초래합니다. 따라서 수축성 분석에서 약물 유발 활동 전위 연장은 이완 연장으로 감지되는 반면 pro-arrhythmic EAD는 수축 후로 감지됩니다. CardioPRIME ™ 는 최근 알려진 인간 독성 프로파일을 가진 38 가지 약물을 사용하여 Pro-Arrhythmia와 Inotropic Risk 의 유효성을 검사하고 96 %의 예측성을 보고하였습니다. Nguyen et al (2017).

 

ico_chk01 Detection of Pro-Arrhythmic Risk in Human Primary Cardiomyocytes

Figure 2. Human primary cardiomyocytes는 pro-arrhythmic drugs과 함께 배양할 때 aftercontractions를 나타냅니다. 성인 human cardiomyocytes에서 유도된 contractility transients 현상은 vesicle에서만 (검은색) 또는 0.02μM dofetilide (빨간색)가 있는 경우에 기록됩니다. 이후 aftercontractions 은 각 contraction transient 현상이 끝날 때 빨간색 라인으로 나타납니다. aftercontractions event의 예는 분홍색 타원으로 강조 표시됩니다.

 

 

 

ico_chk01 Detection of Positive and Negative Inotropic Effects in Human Primary Cardiomyocytes

CardioPRIME™는  sarcomere shortening의 변화를 기록하여 drug-induced inotropic effects 를 감지합니다.

Figure 3. Human cardiac contractility 을 감소시키는 것으로 알려진 칼슘 채널 차단제 verapamil은 sarcomere shortening 의 진폭 감소를 유도한다. 반대로 human primary cardiomyocytes 는 contractility 을 증가시키는 것으로 알려진 약물에 노출될 때 예상되는 양성 inotropic 효과를 나타낸다. 이를 통해 CardioPRIME™ 검사는 약물 발견 초기 단계에서 양성 inotropic 를 확실하게 식별할 수 있습니다. 대조적으로, stem cell-derived cardiomyocytes 는 양성 inotropic 에 반응하여 수축의 진폭을 증가시키지 않습니다. 이는 intracellular calcium 이상 또는 excitation/contraction coupling 장애 때문일 수 있습니다.

 

ico_chk01 CardioPRIME™ Assay Format

Number of Cells Number of Drug Concentrations Frequency (Hz)
Screening 3 3 1
Mechanistic Investigation 5 4 1

 

ico_chk01 자주하는 질문

Q. CardioPRIME™에서 약물 테스트에 소요되는 시간은 얼마입니까?
A.  CardioPRIME™는 현재 IonOptix의 MultiCell 플랫폼에서 실행되는 세포 기반 분석입니다. 이 플랫폼의 평균 처리량은 약 10 일입니다

Q. 다른 공여자의 심근 세포에서 약물 효과를 테스트합니까?
A.  AnaBios에서 수행 된 연구에 따르면 심장 질환의 영향을 받지 않는 심장 세포를 사용하는 경우 약물 효과의 공여자 간 변동성이 매우 낮습니다. 따라서 매우 빠르게 실험 가능합니다. 공여자 대 공여자 가변성의 가능성이 우려되는 경우, 다수 공여자로부터의 심근 세포의 사용과 관련된 연구를 수행하는 것이 가능합니다.

Q. CardioPRIME™의 감도와 선택성은 무엇입니까?
A.  이전에 CiPA 및 JiCSA에 의해 선택된 임상 결과가 알려진 38 개의 약물를 사용하여 CardioPRIME™를 광범위하게 검증하였으며, 이러한 연구를 바탕으로 96 %의 민감도와 100 %의 특이성을 보고했습니다 (Nguyen et al., 2017 참조).

Q. Cell-pacing frequency는 어떻게 제어됩니까?
A. CardioPRIME ™은 human primary cardiomyocytes 를 이용합니다. 이 세포들은 spontaneous contractions을 나타내지 않으며 외부 자극이 필요합니다. 셀은 필드 전극을 통해 1Hz로 pace가 조정됩니다.

 

ico_chk01 AnaBios Human Cardiac Models

Model parameter significance Con

(n)

Exposure

(min)

Freq

(Hz)

Cell

or

Tissues

(n)

Hearts

(n)

Testing

Capacity:

(Compounds

/ month)

Cardiomyocytes Contractility Inotropic activity  and arrhythmia risk 4

(1-2)

2.5-5 1 5 1 500-1000
Ventricular

or atrial trabeculae

Force of  contraction Inotropic activity 4 20-30 1 4 2 8
Ventricular

trabeculae

Action potential Arrhythmia risk 3 (4) 30 1 & 2 4 2 8
Coronary rings Force of  contraction Hypertensive &  hypotensive activity 4 15 NA 4 2 8
Sinoatrial node Spontaneous AP  generation Chronotropic  activity 2 15-30 NA 2 2 2

 

ico_chk01 Pro-arrhythmia prediction of the adult human primary cardiomyocyte-based model

Human cardiomyocyte-based model differentiates between torsadogenic and non- torsadogenic drugs and has excellent sensitivity (95%) and specificity (100%)

제품 & 서비스 문의

관심분야 (중복선택가능)

개인정보 취급 방침 동의